2016年11月FDA发布《药品委托生产安排：质量协议》，讲述了对当前对于受到CGMP约束的药品委托生产所涉及各方如何定义、设立和记录生产活动的看法，尤其是药品委托各方如何在质量协议中描绘其生产活动，以确保符合CGMP。该指南为企业质量协议中各要素符合法规标准提供了一个明确框架，以帮助其制定有效的质量协议。最近几月，FDA又陆陆续续发布一些对该指南的解读。质量协议是药品合同生产相关各方之间的全面的书面协议，其定义和建立了各方在如何符合CGMP方面的生产活动。一般来说，质量协议应清楚说明哪一方——制药企业/合同工厂或双方——要实施指定的CGMP活动。质量协议应覆盖CGMP的各项要求:FD&C法案第501(a)(2)(B)部分对所有制剂和原料的要求，以及适用时还有 21CFR第210（人用药）、211（兽药）、600-680（生物制品）、820（药械组合）和1272（人体细胞或组织衍生品）部分所提及的活动，以及其它与委托生产安排相关的CGMP建议：ICH行业指南中Q7（原料药GMP指南）、Q9（质量管理风险）和Q10（药物质量体系）部分。各方质量部门代表和其它相关的干系人应主动参与质量协议的起草。
大多质量协议包括以下部分：①目的/范围，即提供委托生产服务的信息；②协议中关键术语的定义，以确保所有者和受托场所对质量协议中术语的正确理解；③争议解决方案，解释各方要如何解决关于产品质量方面的分歧和其它问题；④生产活动，记录质量部门和其它与生产工艺和生产工艺变更控制相关的活动；⑤质量协议的效期及其修订。
尽管制药企业和CMO对质量协议合规性十分关注，但许多制药企业，尤其是中小型企业都倾向于使用CMO公司的质量协议模板，这些协议虽然在大多数情况下都符合指南标准，但通常在具体细节上通常缺乏明确的预期以保证双方的有效合作。因此，应对质量协议中涉及的实践问题进行仔细研究，并为其如何有效合作提供明确的指导。
通常在质量协议中，委托生产相关实践问题的细节需考虑以下三个要素，时间、访问权限和语言。
时间
质量协议指南中明确了，协议应记录“所有者（本指南中定义为“原料药、药用物质、在制物料、制剂成品，包括生物制剂和药械组合产品的生产商”）及CMO机构如何以及何时沟通”。许多质量协议模板中指出了二者沟通的方法（HOW）和时间（WHEN），但是并未指定实际的具体时间。某些情况下，确定沟通的具体时间对制药企业的供应和风险管理至关重要。
质量协议可以以不同格式记录各方的义务和生产活动，均应清楚记录何方负责特定活动。在产品的生产制造过程中，规定批次审查和发布的周期，可以更准确的预测产品供应情况。但是，目前，部分质量协议基于检查完成时间确定了批释放的时间范围，并未对测试时间周期进行详细地说明，导致了实际发布日期具有不确定性。
质量协议中也应考虑质量体系关键触发点，应根据发现偏差或OOS的时间来设定通知制药企业进行重大或关键偏差、OOS结果确证的时间期限。若未设置时间期限或该时间期限与调查完成直接相关，则可能造成通知企业进行确证的时间延迟。对于储备良好的产品而言，时间期限可能不是关键的，但对于处于临床研发期间的药品而言，时间限制对维持其有限供应可能有较大影响。
但是，部分制药企业要求CMO对微小偏差进行实时通知，这反而是过犹不及。因为当制药企业和CMO对引起微小偏差的原因有明确的一致意见时，这些额外信息可能仍会导致不必要地沟通停顿。因此，对微小偏差进行总结或将其批量打包后再行公布或将大大提高沟通效率。
关于卫生机构对申请人产或者影响起产品的暂定或突袭检查的通知，确定其时间期限也是至关重要的。
访问权限
在质量协议中应充分考虑访问级别的相关问题，如申请人对工厂、检查以及文件的访问。
FDA指南文件要求“允许所有人在合适时间对委托生产企业进行访问”，因此在大多数质量协议模板中通过允许以“厂区内人员”身份进行访问。但是，许多协议中没有具体规定“厂区内人员”可以进入哪些区域。部分CMO对访问有一定限制，仅允许访问部分生产制造部门和QC实验室。部分CMO设置访问窗口或访客办公室/会议室（或视频监控功能等对访问限制。因此，在质量协议中，对厂内人员的访问级别进行规定，将有助于防止二者合作过程中产生争执或误解。
质量协议讨论了设定FDA检查预期（批准前检查、，并重点讨论委托商和所有人关于检查的沟通交流。检查相关的简单或后续通知可能仅适用于部分委托，其他情况，如委托用于所有者的生产场地，应得益于所有人对委托生产企业的检查。质量协议中还应对卫生机构检查情况的访问权限以及委托双方在产品特定回应的产生和审查中的角色进行界定。
另外，在质量协议中，对文档访问权限的设置也十分重要，应当详尽考虑并说明。CMO向所有者提供特定文件和记录的访问权限是最基本的标准。然而，不同CMO公司提供给所有者的参考文件访问权限也不尽相同。有些CMO可以根据所有者要求提供相应的文件访问，或允许所有者在受控的共享驱动或端口查看文件，而有些CMO仅允许在现场或审计期间对辅助文件进行访问，这些均应在质量协议中详细说明。
最后，公司不同公司对访问权限的设置或有不同。有的CMO数据访问包括QC原始数据，而有些可能仅提供QC摘要，如环境监测结果和温度图等辅助文件，可能不会在批量公布的文件包中提供。批量公布的文件包中提供的文件清单应在质量协议中说明。
语言
制定有效的质量协议时应仔细考虑的最后一个影响因素是语言，一份写的很好的质量协议会使用清楚的语言。
首先，语言对于确保制药企业和合同厂商间质量体系对关键问题定义的一致性是十分重要的（尤其对于次要、主要或者关键偏差），对偏差分类的不同理解（尤其是没有实时审查的次要偏差）可能对合作造成一定的影响。同样的，质量协议和供应协议或主要服务协议间的所有定义均应进行明确定义，以避免冲突。
与此同时，与国际供应商之间的交流时，语言也是重要的考虑因素。在质量协议中应规定：SOP、批记录、偏差和其他文件应用英文、当地语言或双语撰写，或者至少批记录用本地语言或英语模板撰写。此外，文件翻译所需时间也应该在质量协议或相关的供应/服务协议中予以考虑。否则，尽管二者就语言问题达成了一致，但文件翻译过程关于时间的把控可能依然会导致不必要的冲突。
总结
总而言之，新的FDA指南文件为质量协议提供了大致的框架结构，以保证质量协议的合规性。但是，所有者和CMO双方均有责任对协议中的附加细节进行评估，并对其实践过程中的问题进行明确界定，以确保合作过程中双方责任明确清晰。
