传统GMP认证理念：关注GMP条款的符合性，当发现与条款有差距时，才要求进行改进，而一些改进并非针对风险。这种被动符合的理念导致很多企业在执行GMP管理的过程中往往会走形式。
目前国内GMP认证理念：已经逐渐从单纯的符合性向有效的合规性转变；以风险管理为基础的质量管理体系成为企业保证产品质量的关键；单一的GMP认证、、跟踪检查、平行检查等不断创新的检查模式。1、药品质量实现基础
2、GMP对生产控制的要求
3、生产过程控制关键点
4、GMP和飞行检查常见缺陷分析
(一）药品质量实现的基础——质量管理体系建立
1、质量管理体系
概念：该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。质量体系与质量保证、质量控制、GMP、之间的关系；
2、企业质量方针、质量目标、部门及其个人的质量目标
3、质量保证系统有效运行
4、组织机构图及相关职责的文件、职责、分工明确，岗位职责及相关培训
5、质量风险管理规程---风险管理的启动、风险评估的方法、风险评估报告
人是生产过程控制中最活跃的能动因素，人既有积极的一面，也有消极的一面，很多时候员工不会做你想想要的事，只会做你要检查的事。
通过风险评估制定的岗位职责标准确定出每一个岗位，特别是关键岗位的人员标准，即在每个岗位上工作的人员只有具备了何种知识、能力和经验才能胜任该岗位的职责？
进一步制定出每一个岗位的人员应经过何种培训，并通过了何种考核标准才能获得上岗资格的批准。
不断细化上述岗位职责、人员标准和培训标准，最后形成一系列岗位的知识、能力、经验和培训内容的矩阵，称之为“人员能力矩阵”。
人员培训体系的关键：
•岗前培训：应有预先制定的标准，根据岗位的风险级别确定培训考核和上岗批准的标准和程序；该培训包含更多的一般性内容，例如：公司介绍、部门介绍、GMP的基础知识、必要的法规知识、岗位要求的基本技能、相关标准操作规程等内容。
•继续培训：应对所有在岗人员的能力进行定期评估，根据差距分析确定培训需求清单和培训计划。适应最新法规要求的培训；满足实际培训需求的培训；关键人员的特殊培训；重点标准操作规程的重复培训；
•晋升或转岗培训：人员职位晋升或岗位调换时，在进入新职位或岗位之前必须要进行与新岗位工作相适应的岗位培训。
•SMP/SOP文件制定或文件变更后的培训：应在文件的批准和正式执行的日期之间进行相关人员的培训，确保掌握相关内容
•人员偏差引发的培训：在人员操作引起的偏差中，培训仅仅是纠正措施，应在质量体系上进一步调查为什么会引起偏差：是岗位标准的问题，人员招聘和任职批准过程的问题，还是培训课程设置或培训内容的问题。
培训效果的定期评估
•10版GMP规定“定期培训的实际效果”。所以，制药企业的需要对员工的培训进行评估，以保证员工的培训达到了相应的效果。培训的评估可以针对每次具体的培训，也可以针对全员的GMP素质。评估可以划分相应的级别，例如：通过或不合格等，也可以采用具体的分值。无论采取何种评估方式，都需要明确员工是否达到了相应的培训效果，是否需要再次培训。
•员工的培训情况需要每年进行总结。总结至少包括培训计划的完成情况和培训结果的评估情况。
•课堂问答或试卷测试都可以作为评估手段；
•可采用实际演练或实际操作评估培训的有效性；
实施GMP的重点：现场管理
强化现场管理，是执行GMP的具体体现
员工培训
SOP的熟悉程度
相关的记录填写（批记录／运行记录等）
现场管理的目标
要求：
现场整洁、有序
标识完整、清晰
记录填写完整、清晰、及时
行为符合SOP
状态标识明确、信息完整：明确标识管理要求，如状态标识卡、货位卡，以醒目的标识将物料相关信息反馈给使用者。
数量、帐、卡和实物一致。放行控制明确，质量主导。
区域划分，按区存放
•车间暂存区域应合理规划，便于物料使用流转过程，存放避免物料出现混淆。
•物料和产品储存是否与规定条件一致，并有记录；储存过程关注温湿度敏感物料，比如空心胶囊、冷藏物料、需要避光储存的物料等等。
•不合格品、回收、返工、重新加工物料管理应特别注意。
•建立具有可操作性、有效的SOP，明确物料出入交接流程并做好记录和标识。
明确物料发放管理
•使用人员应核对或复核什么？品名、规格、批号、数量等。
•检查物料质量状态符合要求。如合格标识、有效期。
•零头先发，先进先出，双方确认物料信息无误后并做好台帐记录、签名。
•物料外观确认。如：颜色、粒度、是否结块、包装是否破损等，出现异常及时上报班组长和现场QA。
明确物料使用管理
•领用：按批生产/包装指令或者生产信息核对确认，确保准确无误。
•称量：确保称量环境与使用级别一致。称量时双人独立符合，复核内容包括物料品名、规格、数量、批号及电子秤是否经过校验，记录是否准确、完整、及时。
•存放：按品种一批集中存放，做好标识，标明品名、规格、批号、数量等信息。
•投料前：再次核对物料信息、物料外观。
物料退库管理：
•完整包装物料称量或使用后后，剩余物料应在及时密封，做好标识记录。
•退库前应经现场QA确认，如物料信息、密封等符合要求方可办理。
确定岗位操作相关SOP内容的适应性、可操作性及文件版本的有效性。
•现场不能出现过时活旧版本的文件，必须是正确且为现行文件版本，如清场、操作SOP。
•批生产记录、生产工艺规程应与工艺验证方案、报告和注册工艺一致：擅自更改工艺是飞行检查中的大忌，一经发现都是严重缺陷和收回GMP证书。
记录要求：ALCOA+CCEA
•Attributable A 可追溯的记录可追溯
•Legible L 清晰的，可见的清晰可见
•Contemporaneous C 同步的与操作同步生成/录入
•Original O 原始的第一手收据，未经转手的
•Accurate A 准确的与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入错误
•Complete C 完整的无遗漏
•Consistent C 一致的与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致
•Enduring E 长久的，耐受的原始数据长久保存，不易删除，丢弃
•Available A 可获得的数据在审计时可见，不被隐藏
•空白记录应受控
•记录的版本控制
•记录应有连续性：预装订的记录或页码受控
•记录的发放、或打印时间应有记录
•记录的更换应受控
•记录应按时间顺序、及时清晰、准确、所见即所记。
•记录的完整归档和保存
记录填写常见问题：
•缺少真实性（批记录不能体现整个生产全过程）；
•记录不清晰；
•记录不原始（先将数据记录在小纸条上，废纸/废图谱上，手上，衣服上，后抄写）
•提前做记录，事后做补记录（提前和后补都是做假）。
•签名不全、签名不清晰潦草；
记录填写常见问题：
•笔误修改不规范；
•签名不签日期；
•填写不完整（有空格）；
•填写一致性（日期、时间、药品名称、计量单位、小数点保留数不一致）；
•用笔不统一（可用钢笔、圆珠笔或签字笔）；
•代签名（核对笔迹）和代写记录。
•用铅笔书写、涂黑、采用涂改液修、用刀片刮掉数据等。
正确的操作
合理的维护保养：预防性维护保养、预知性维护保养、纠正性维护保养、
定期的校准
洁净环境的日常监测项目：压差、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物。
应根据工艺特点和环境监测数据进行风险分析，指导检测。
法规及相关文件要求
GMP对药品生产过程控制的通用要求
企业质量管理体系要求
SMP\SOP
记录
自检
GMP跟踪检查
第三节生产操作
第一百九十九条生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。
第二百条应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。
第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。
第二百零二条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。
第二百零三条包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。
第二百零四条包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。
第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。
第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。
第二百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。
第二百零八条产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。
第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。
（一）GMP法规对生产控制的要求
第二百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。
第二百零八条产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。
第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。
（一）GMP法规对生产控制的要求
第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。
第二百一十一条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。
第二百一十二条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。
第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。
（一）GMP法规对生产控制的要求
第二百一十四条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。
第二百一十五条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。
第二百一十六条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。
药品生产与过程控制基本要素
人-机-料-法-环
人员
物料
标识标识
现场定置管理与受控
贮存
收率与物料平衡
防止污染与交叉污染
物料转运与控制
工艺规程与规范操作
偏差与管理
洁净区控制与管理
设备管理与维护
中间控制与检测
根据注册批准的工艺生产来制定工艺规程；
根据工艺规程来制定批生产记录；
工艺验证输入结果必须跟注册批准的工艺一致
批生产记录中关键操作参数与关键质量控制点必须与批准的工艺一致；
批生产记录在可操作性方面应该比工艺规程更细。
严格执行批生产记录操作要求，不得随意变更。
关键的测量/称重或分装操作要第二人现场复核或有类似控制手段。
应将生产过程中指定步骤的实际收率与规定收率比较。
严格执行中间控制的检查、取样和检测；
应对各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。
需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放。
有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。
（一）过程控制的目的：
为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。
（二）过程控制的基础：《生产工艺规程》及岗位SOP
工艺规程及要求；
各工序所需要的设备；
生产工艺参数；
生产环境要求；
检验步骤及标准。
所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。
（三）过程控制的职责
质量部门：QA\QC
现场监控、现场抽验
生产部门：
制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。
从技术角度对工艺规范进行审核。
工程部：
负责按要求为生产提供适宜的环境，
负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。
三、生产过程控制关键点
Q A：
从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。
Q C：
负责中间体、半成品及成品的检验工作。
安全
防止污染和交叉污染
符合质量标准
质量可控
生产合规
对生产过程及共线生产进行风险评估；
对生产品种共用设备的清洁验证方案及报告。
（一）公用系统的检查要点
空气净化系统
制水系统
空气压缩机
其他共用设备
HVAC系统的维护和监控
1、日常运行情况是否有如下记录：
设备运行记录
设备清洁记录
设备维护记录
过滤器更换记录（初效、中效、高效、新风口、回风口等）
过滤器清洁记录（初效、中效、新风口、回风口等）
2、日常静态检测情况是否有如下方面的记录：
悬浮粒子
风速（换气次数）
温湿度
静压差
沉降菌
浮游菌（A级区级以上、必要时）
机房现场是否干净、整洁，并有送回排风布局图？管道标示是否齐全？
机箱初、中效过滤器是否有指示压差的装置？
各种风管、空调箱、送回风机组、制冷系统、加热系统
净化空调设备的安装是否正确、牢固、严密？
初中效过滤器是否按初始压差进行更换、是否按规定进行清洗？
更换压差是否为初始压差的2倍？如何记录？
过滤袋是否规定在室内清洗、晾晒？是否密封储存？
是否记录清洗次数？
机房现场是否干净、整洁，并有送回排风布局图？管道标示是否齐全？
机箱初、中效过滤器是否有指示压差的装置？
各种风管、空调箱、送回风机组、制冷系统、加热系统
净化空调设备的安装是否正确、牢固、严密？
初中效过滤器是否按初始压差进行更换、是否按规定进行清洗？
更换压差是否为初始压差的2倍？如何记录？
过滤袋是否规定在室内清洗、晾晒？是否密封储存？
是否记录清洗次数？
使用变频机组停机，生产前提前开机，自净时
间
净化机组停机时，是否有防止倒流的装置？
人员对净洁区的温湿度是否有有效的控制？
洁净区域空气是否定期消毒？消毒方式：
臭氧化学消毒，消毒剂名称
不同洁净级别的相邻区域/房间之间是否有指示压差的装置？静压差是否符合规定？
洁净区与室外大气的静压差＞10Pa
不同等级洁净区之间差应大于10Pa
相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。温湿度是否符合规定？是否与药品生产工艺要求相符合
温度：18-26℃ 相对湿度：45-65%
高效过滤器安装是否严密？
回风口是否清洁？
注射用水储罐及回水管道末端（热交换器前部）是否有温度监控设施？温度是否符合要求？
注射用水70度以上保温循环
水系统的日常监测与年度趋势分析
纯化水的日常监测，取样图
水系统质量回顾
纠偏线与警戒线的设立
制水系统的灭菌设施？
紫外灯是否有使用记录，紫外灯是否按规定及时更换？
储水罐：应当安装疏水性除菌过滤器？制定更换周期？检查相关的维护保养记录（测试除菌过滤器的完整性）。
系统的清洁消毒方式是哪种？
臭氧消毒巴氏消毒纯蒸汽
取样：总回水、总送水、储罐、各使用点是否有取样口？企业是否按规定进行日常水质监测，查看监测周期和项目是否与文件相符？监测是否有记录？
（二）生产过程控制的时机与控制重点
生产前：
生产现场检查：生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。三、生产过程控制关键点
生产环境检查：
生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。
生产设备检查：生产设备的各项功能符合生产要求，
生产物料检查：生产所使用的原辅料、半成品、包装
材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。
生产参数检查：直接影响产品质量的工艺参数设置应
符合工艺文件规定。
生产文件的检查:
生产期间：
应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数设置进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。
产品质量检查：生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，对于一些特殊的质量特性（如：片重、灌装量等）应采用控制图的形式对其波动情况进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。三、生产过程控制关键点
生产过程结束后：
应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。
保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。三、生产过程控制关键点
特殊过程的过程控制
这些过程必须由具备相应资格的操作者来完成；
控制整个制备工艺的设备及计算机系统必须经过验证；
生产过程中操作者必须对工艺参数进行监视和控制，以确保满足规定要求。过程打印数据应附在批记录上。三、生产过程控制关键点
控制1：环境与人员监控
尘粒监测：
静态
规定频次
所有洁净区
动态
每班生产
关键操作区域微生物监测
沉降菌/浮游菌监测监测
静态：分洁净级别、规定的频次
动态：关键操作区域以及与其相邻的区域
控制1：环境与人员监控
尘粒监测：
静态
规定频次
所有洁净区
动态
每班生产
关键操作区域微生物监测
沉降菌/浮游菌监测监测
静态：分洁净级别、规定的频次
动态：关键操作区域以及与其相邻的区域
每班生产
被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差
表面微生物监测
定期监测，分级分区进行
人员更衣确认
定期监测，特别关注新进人员
监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指
关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面－－－－每班生产
人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接
接触药品内包材的工具（镊子）－－－每班生产
药品生产过程控制示例
温湿度监测
关键操作区域温湿度
压差
关键区域的压差指示
抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性
复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况
风速测定
关键操作区域是重点
定期进行
药品生产过程控制示例
控制2：工艺控制
QA/工艺员：
抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行
质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数
统计技术的运用：控制图和涉及装量的生产工序
特殊生产工序的工艺参数执行结果的确认
药品生产过程控制示例
返工产品的管理1.返工产品管理规程2.返工产品审批是否完整3.返工产品生产记录4.风险评估、稳定性考察5.返工的定义是否理解正确
标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期首印前车间执行双人复核的情况及QA首印复核
清场确认
包装打码
物料平衡
清场管理
待包品交接情况
药品生产过程控制示例
控制3：人员控制
新上岗人员是重点
操作再确认：
a.关注每一位在岗人员其行为与SOP的符合性
b.记录填写
生产人员清单
必要时向车间管理人员提出建议
药品生产过程控制示例
控制4：清场确认
：清洁、清物料、清文件（清记录）、清状态
重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材准备、包装、打码
周期结束之大清洁及换品种清洁
控制5：现场物料控制
现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、成品
控制内容：品名、批号、数量、状态标识
关注各工序对特殊物料的处理：
a.不合格品、
b.尾数
c.取样
药品生产过程控制示例
控制6：状态标识
文件、记录标识：有效版本控制
设备状态标识：完好／运行／待修／停用
各种容器标识：已清洁／待清洁／有效期限
生产区域状态标识：已清洁／待清洁／相关生产区域
使用情况
生产状态标识：生产品名／批号／生产开始时间
公用系统／各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向
计量标识：校验合格／有效期／停用／校验不合格等
药品生产过程控制示例
控制7：卫生管理
•洁具管理：分类、整洁
•工衣清洗：时限、编号、区分
•更衣要求：标准更衣程序
•生产清洁、消毒：规定、执行和记录
控制8：偏差处理
发现隐患，评估其对产品质量的风险，对产品放行有重要意义
亡羊补牢，持续改进
QA的工作重点之一
药品生产过程控制示例
控制9.变更管理
QA检查的重点之一：实际操作与SOP规定的符合性
未经批准不充许任何变更，如已变更先按偏差处理
现场QA
变更前的人员培训确认
a.确认变更内容和支持的依据
b.对变更执行结果进行确认
c.变更处理文件的归档
药品生产过程控制示例
控制10.记录管理
•记录版本要受控，发放归档要及时。
•准确及时字清晰，内容真实不抄写。
•记录完整不空格，不适用格填N／A
•更改不能涂刮抹，画横签名加日期。
•名写全称不简写, 重复内容不点点。
•操作复核字要签, 代人签名有风险。
GMP检查发现缺陷汇总
飞行检查常见缺陷汇总
（1）现场检查片剂品种的动态生产时，沸腾制粒器发生故障，操作人员站在底部料车内表面，裸手调整腔体内的密封圈。故障排除后，未对设备进行清洁就继续生产。
（2）生产人员动态生产炒白扁豆时分三锅炒制，只核对了总炒制量，未核对每一锅的投料炒制量。
（3）动态生产时，操作人员未对气瓶余压进行检查。现场检查发现充空瓶区个别气瓶无余压，企业未进行任何处理。
（4）企业文件制定与实际生产不相符，如：工艺规程规定有过120目筛工序，但实际生产无该工序；产品批生产记录未记录实际分为2锅进行制粒、干燥；总混机SOP规定混合时间为15-20min,实际操作时间为30min。
（5）生产期间，所使用操作间和设备均未贴签标示。
（6）合剂生产用远红外隧道式灭菌烘箱进风口未安装过滤装置。
（7）配料制粒前无前清场合格证；设备有积尘。
（8）设备和容器的清洁标识上未标明清洁日期和有效期。部分设备未标明运行标识。
（9）片剂车间的包衣间清场状态未标识。
（10）内包与外包之间联动线停止状态时，防污染的措施不严密。中药原粉车间是单线生产，但容器具和积尘袋未分开，易造成混淆。洁净区使用的手套为有粉手套。
（11）制粒干燥岗位没有按工艺要求进行快速水分检测。
(13) 氨酚维C分散片20151214批生产记录压片操作记录中未按规程对29个冲头测试片重数据逐一记录，只对最后结果进行了判断性描述。
(14) 两个生产区的批生产记录不能区分，未记录设备的编号等内容，批生产记录填写不规范，不完整
(15) 对生产期间所用到的物料、设备、容器等状态标识不清，如：中药提取车间正在进行中药提取，但提取罐上无生产物料标识；回收乙醇、甲苯等储罐无标识；玻瓶装瓶盖脱去内包放置于不锈钢桶内，存放于暂存区，无标识。
(19) 小儿氨酚黄那敏颗粒制粒干燥时，沸腾干燥机工艺规程规定出风温度为50℃-60℃，实际显示出风温度为70.1℃；动态生产大黄饮片时，规程规定干燥温度为55-65℃，实际操作时干燥温度为70℃。
(20) 包装间多品种同时生产，未建立防止交叉污染或混淆的措施。
未严格按照《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料规定的生产工艺生产人工牛黄。《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料要求胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前进行粉碎过100目筛操作，球磨时间为5小时，球磨结束过120目筛后混合。实际生产操作中，胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前未进行粉碎过100目筛操作。球磨时间为6小时，球磨后过100目筛，然后再混合。
企业控制生产过程中污染和交叉污染的措施不足
例如：用于原辅料粉碎的收集布袋无明显标识，易造成不同品种之间的交叉污染；称量、粉碎、制粒、干燥、总混、压片等易产尘的房间未设置前室，且功能间内无有效捕尘措施；V型混合机的清洁规程（SC-SOP-0304-007）规定不具体，缺少可操作性；粉碎机、V型混合机、用于转移物料的上下料接口等清洁不彻底，均有白色粉末残留。
文件的批准、复制、分发、销毁未按规程进行管理，无复制、分发、替换或销毁记录，《原辅料供货商代号表》无文件编号、未经质量部门批准，生产部门提供了两个版本的《地巴唑片工艺规程》，其中旧版（STP-GY-016-R00）已失效，现行版（STP-GY-016-R01）未受控；
（一）擅自减少投料处方量，未按注册批准的处方生产穿王消炎胶囊。2015年1月至2016年4月期间，该企业擅自减少处方投料量生产穿王消炎胶囊，仅按照注册批准和生产工艺规程中规定穿心莲和了哥王药材处方量的70%进行投料。
（二）穿王消炎胶囊生产相关穿心莲、了哥王中药前处理、提取等记录造假。2015年1月至2016年4月期间，该企业擅自减少穿王消炎胶囊处方投料量后，对相关原始记录全部进行销毁处理，原企业生产负责人指挥生产、仓库保管等相关人员编制了一套按照工艺规程中处方量投料的领料记录、中药前处理记录、中药提取记录等记录，用于应对药品GMP检查。伪造的穿心莲、了哥王中药前处理、中药提取批生产记录、领料记录等将穿心莲、了哥王的投料量比实际投料量增加了30%左右，且未记录真实的提取生产操作。如批号150401的穿王消炎胶囊干膏生产实际使用穿心莲药材2690kg、了哥王药材1790kg，批记录上记录使用穿心莲药材3590kg、了哥王药材2592kg；批号151201的穿王消炎胶囊干膏生产实际使用穿心莲药材2690kg、了哥王药材1790kg，批记录上记录使用穿心莲药材3980kg、了哥王药材2154kg。
擅自改变中间产品的灭菌工艺。1.在未研究和评估辐照灭菌对产品质量影响的情况下，2013年至2014年期间，企业将直接入药的中药药粉湿热灭菌变更为60GO-γ射线辐照灭菌，且无变更控制记录；2.该企业与保定核力源辐照有限公司签订了辐照协议，质量条款无明确的辐照装载模式、时间、剂量等参数要求，也未建立完善的灭菌过程控制文件和灭菌记录；3.该企业对龙胆粉末进行辐照灭菌，违反《中药辐照灭菌技术指导原则》（2015年第86号）的有关规定。
更改部分产品批号。企业挑选未漏液的退货产品进行重新包装，将香榆胃舒合剂150901、150902、150903等三个批次退货产品更改为151104、151105等两个生产批号进行销售。
生产记录、检验记录和物料记录等涉嫌造假。在穿心莲饮片“预处理工序记录”和“提取、浓缩工序生产记录”中，操作人员覃某的签名字样出现3种完全不同的笔迹，造假痕迹明显。
确认与验证方面：2014年1月8日进行了普鲁卡因青霉素工艺验证，未对混合均匀性进行确认；2014年1月8日企业进行了普鲁卡因青霉素工艺验证，混合工序混合时间为80分钟，2015年10月9日批准的工艺规程中混合时间为30分钟，批生产记录中显示实际混合时间也是30分钟（如30115027703批普鲁卡因青霉素）
文件管理方面：部分管理文件未受控：如……12月16日现场检查时，807车间溶配岗位普鲁卡因青霉素（批号3011512741）生产指令显示为2015年12月16日签发，批准人未签字批准，接收人已签字接收，指令中起始物料数量栏空白；该批生产已进行到洗涤工序，已完成生产的工序QA人员取样记录栏空白。
一、实际生产工艺与2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程不一致。该企业促肝细胞生长素提取物溶液实际提取过程使用胃蛋白酶水解，但企业提供的2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程中均未体现酶解工序。
二、编造促肝细胞生长素提取物溶液的批生产记录、检验记录和相关物料记录。
1.现场检查期间，给检查组提供编造的数据和材料。现场提供的促肝细胞生长素提取物溶液批生产记录（批号：140701、140901、141201、141202、150201）、仓库相关物料的分类进出账、实验室检测记录等均为编造，实际并未生产以上五个批次的提取物溶液。
编造批生产记录和物料出入库台账等。
辽宁玉皇药业有限公司促肝细胞生长素溶液实际收率超出批准的范围。按照注册处方，每公斤乳猪肝能生产约18g多肽，但实际生产过程中产出约25g多肽，每次多出的产品均混入其他批次中。2014年、2015年该企业实际使用乳猪肝3970公斤，比注册工艺多生产约27790克多肽。该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录，虚开肝脏购入发票等方式做平物料帐。
该企业涉嫌未按照注册申报的工艺生产矾藤痔注射液。检查矾藤痔注射液的批生产记录(批号:20150502)，发现该企业直接从中药饮片生产企业（云南鸿翔中药科技有限公司）外购白矾粉、赤石脂粉进行投料生产，生产工艺为煮沸、冷却、离心；而矾藤痔注射液的注册申报工艺为：白矾、赤石脂分别进行前处理，粉碎成细粉后进行投料生产，生产工艺为煮沸、静置24小时、过滤。该企业未能提供矾藤痔注射液工艺验证资料；矾藤痔注射液生产配液所用的浓配罐、稀配罐也未见设备确认资料。
该企业涉嫌未经批准擅自改变药品生产工艺。检查组在该公司的化验室对精制冠心片（批号20130601）进行显微鉴别，检出川芎、降香等植物组织，说明该企业在生产精制冠心片时涉嫌加入了川芎、降香等粉末。
《中国药典》2010年版规定，将降香提取后的水溶液与丹参、赤芍、红花、川芎提取浸膏合并，减压浓缩。该公司精制冠心片（批号20140601、20140905）未进行上述生产操作，而仅仅使用降香挥发油投入生产。
复方氨酚烷胺胶囊（批号201500902、201500905）胶囊填充、总混批生产记录未及时填写，正在动态生产的生产车间内没有空白批生产记录。
口服固体制剂车间管理人员未穿洁净工作服进入洁净区；
口服固体制剂车间暂存的原辅料、中间产品均无状态标识、货位卡、台账，存在产生混淆和差错的风险；
口服固体制剂车间洁净区地漏未按规定清洁、消毒
口服固体制剂车间洁净区压差指示装置全部失灵。
![[技术帖] 如何做好制药设备在生产过程中污染的防控措施](/static/images/a4.jpg)